历史上的德州随着大运河的开凿，至明永乐年间，已成为全国33个著名的工商城市之一。城内“车舟所会，名士所经，食货集散”，是通往北京的水路要冲，素有“九达天衢”、“神京门户”的誉称。

在隋之前德州境内并无运河开挖，仁寿四年（604年）七月，隋炀帝即位之后在前朝各时期的古运河基础上兴修了一条贯穿南北的大运河，大业四年（608年）正月，永济渠（又名御河）开挖，这条渠“南达沁水，北通涿郡”，流经德州，据《徳县志·河渠》记载：永济渠在“本县城西”，“面宽二十丈，底宽八丈，深二丈三尺。”大运河的开挖加快了德州的城镇发展进程，也使德州的交通优势更为明显。金太宗天会七年（1129年）在御河西岸建成了“将陵仓”，储存由御河运来的漕粮，至元代又更名为“陵州仓”，明洪武三十年（1397年）粮仓迁至御河东岸。明建文元年（1399年）“七月燕王反，九月帝命李景隆至德州，合兵五十万讨燕，过营河间”。在这两个月的时间内五十万伐军生活所依赖的粮食就是来自是德州粮仓，而后燕王攻克德州“收粮百余万石”，这成为了燕王取得最后胜利的重要物质基础，夺权之后燕王认识到了德州漕运以及军事地位的重要性，又在原有粮仓的基础上先后建立了广济仓、常丰仓，其中广济仓在明清500年间一直是南北大运河沿岸淮、徐、临、德四大名仓之一。

德州的城镇经济发展依赖于德州便利的交通位置，在旧德州城西以北的官道上曾立有“九达天衢”的牌坊，意指山东及其以南的九省官民要去北京就必须路经德州，随着运河的通航，通过运河往返德州的商贾日渐增多，德州逐渐发展成了商品货物的集散地，明永乐年间，已“四方百货，倍于往时”。运河两岸商贸繁华，工商产品堆积如山，进入了全国33个工商城市之列，这也带动了德州的城市规模的壮大。永乐九年，为增加城市人口，丰富人们的经济文化生活，政府“招四方商旅，分城而治”并开通商市促进商贸交易，据乾隆《德州志》所载：“南关为民市，为大市；西关为军市，为小市。马市角南为马市，北为羊市，东为米市，又东为柴市，西为锅市，又西为绸缎市，中心角以北为旧线市，南门外以西为新线市……小西关军市货物皆自南关拔去，故市名以小字别之……万历四十年御河西徒，浮桥口立大小竹竿巷，每遇漕船带货发卖，遂成市廛。”这些民市的名称至今还被延续下来，随着城镇经济的进一步发展，德州人口逐渐增多，永乐年间（1403年~1424年），德州城市平民有2836人，军户居民5600人，合计共8436人。到了清乾隆五十二年（1787年），德州有城市平民10693人，军户居民55496人，合计66189人。（四女寺的材料还没有）经过明清两代的发展，德州的城镇已经逐渐繁华起来，具有德州本地特色的各种商品沿着运河流向了各地市场，德州扒鸡、黑陶等工商产品就是在这一时期在全国知名的。

运河通航之后德州在文化方面也出现了繁荣的景象，明弘治以后，德州书院开始复苏，到万历时达到了鼎盛。明清时全国例行科举制度，各地进京赶考的学子坐船去往京城时，大多在德州停留一段时间做科考前的准备，这也促进了德州书院的发展，从明正德起到清光绪至，德州共有书院7所，较为知名的有柳湖书院、繁露书院等。

运河的通航还为中外邦交提供了便利的交通，永乐年间，苏禄国（今菲律宾）东王乘船沿运河来北京，返程途中在德州病逝，永乐皇帝闻后，深为哀悼，以王礼厚葬。东王王妃及次子温哈喇、三子安都鲁和侍从十余人留在德州守墓。他们的后裔于清朝雍正九年（1713年）入籍中国，获准并定以温、安两姓。在苏禄王墓的前侧还建有风格独特的清真寺，见证了当年那段中外友好的历史。